Parmi les déterminants cellulaires des processus neurodégénératifs observés dans toutes les maladies neurodégénératives, le dysfonctionnement mitochondrial, le stress du réticulum endoplasmique (RE) et l'altération de la communication RE-mitochondrie sont apparus comme des évênements communs responsables de la persistence de la toxicité. Les interactions entre RE et mitochondries sont altérées dans toutes les pathologies neurodégénératives et de nombreuses maladies génétiques. La question du rôle des domaines d'interaction hautement fonctionnalisés entre RE et mitochondries, connus sous le nom de MAM, est actuellement un très étudiée. Les MAM sont stabilisées par des ponts protéiques et séquestrent de nombreux assemblages protéiques, où les échanges focaux de Ca2+ sont permis par les complexes IP3 sur le RE et VDAC1/MCU sur les membranes mitochondriales. Dans la maladie d'Alzheimer (MA), par exemple, les présénilines sont exprimées dans les MAM et la toxicité Aβ affecte les contacts RE-mitochondries. La protéine Tau associée aux microtubules modifiés a un impact sur le stress du RE et la réponse UPR qui semble dépendre de la mutation et/ou du statut oligomèrique.

Nous avons précédemment montré que les agonistes activant le récepteur sigma-1 (S1R), une protéine hautement concentrée dans les MAM, permettaient une neuroprotection efficace dans des modèles animaux de MA ou de sclérose latérale amyotrophique (SLA). S'appuyant sur une expertise en neuropharmacologie, en génétique moléculaire et en biologie cellulaire, notre équipe développe un projet global ciblant ces déterminants cellulaires de la neurodégénérescence avec un accent particulier sur le S1R en tant que (1) chaperon prototype permettant la restauration fonctionnelle de la communication RE-mitochondrie et (2) plate-forme cible pour le développement de candidats médicaments innovants, à la suite de la Blarcamesine ou de la Pridopidine, développés dans la MA, la maladie de Huntington et la SLA.

La stratégie de l'équipe, résumée dans le schéma suivant, est développée en 4 axes complémentaires.

Projet 1. Déficit de communication entre RE et mitochondries dans les maladies neurodégénératives (leader du groupe : Benjamin Delprat)

Projet 2. Lutte contre les dysfonctionnements mitochondriaux dans les maladies neurodégénératives (leader du groupe : Jean-Charles Liévens)

Projet 3: Réponse au stress des ER physiopathologiques dans les tauopathies (leader du groupe : Mireille Rossel)

Projet 4: Programmes de développement pharmacologique : agonistes S1R, FENM et au-delà (leader du groupe : Tangui Maurice)

Tangui Maurice, chef de groupe, directeur du MMDN

Directeur de recherche, CNRS Contact : tangui.maurice(at)umontpellier.fr Téléphone : + 33/04 67 14 32 91

Benjamin Delprat

Chargé de recherche, Inserm Contact : benjamin.delprat(at)inserm.fr Téléphone : 04 67 14 36 23

Jean-Charles Lievens

Chargé de recherche, CNRS Contact :jean-charles.lievens(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 42 70

Elodie Richard

Chargée de recherches INSERM Contact : elodie.richard(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 33 86

Cécilia Marelli

PH, CHU Contact : c-marelli(at)chu-montpellier.fr Téléphone : 04 67 14 42 70

Mireille Rossel

Maître de conférences, EPHE Contact : mireille.rossel(at)umontpellier.fr / mireille.rossel(at)ephe.sorbonne.fr Téléphone : 04 67 14 38 15

Sylvain Bartolami

Docteur, Maître de Conférences,  University of Montpellier Contact : sylvain.bartolami(at)umontpellier.fr

Véronique Arnal

Ingénieure d'étude, EPHE Contact: veronique.arnal(at)umontpellier.fr  Phone: 04 67 14 42 52

Jérome Sarniguet

Ingénieur, Inserm Contact : jérome.sarniguet(at)inserm.fr Phone : 04 67 14 38 15

Nicolas Cubedo

Assistant ingénieur Inserm Contact : nicolas.cubedo(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 38 15

Julien Le Friec

Ingénieur de recherche, CDD Contact: julien.lefriec(at)umontpellier.fr Phone: 04 67 14 32 85

Stacy Alves

Ingénieure d'étude, CDD Contact: stacy.alves(at)umontpellier.fr Téléphone: 04 67 14 36 23

Johann Meunier

Post-doctorant Contact: johann.meunier(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 36 23

Hernan-Hugo Dieguez

Post-doctorant Contact: hernan-hugo.dieguez(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 36 23

Lucie Crouzier

Post-doctorante Contact : lucie.crouzier(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 36 23

Margot Courret

Doctorante Contact : margot.courret(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 36 23

Hugo Mourier

Doctorant Contact : hugo.mourier(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 42 70

• Couly S, Allison C, Morgane D, Benigno-Anton L, Maschat F, Maurice T. Exposure of R6/2 mice in an enriched environment augments P42 therapy efficacy on Huntington's disease progression. Neuropharmacology. 2021 Mar 15;186:108467. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108467.
• Lee PT*, Liévens JC*, Wang SM*, Chuang JY, Wu HE, Chang WC, Maurice T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones rescue nucleocytoplasmic transport deficit seen in ALS. Nat Commun. 2020 Nov 4;11(1):5580. doi: 10.1038/s41467-020-19396-3.
• Crouzier L, Couly S, Roques C, Peter C, Belkhiter R, Arguel Jacquemin M, Bonetto A, Delprat B, Maurice T. Sigma-1 (σ1) receptor activity is necessary for physiological brain plasticity in mice. Eur Neuropsychopharmacol. 2020 Sep 3:S0924-977X(20)30260-1. doi: 10.1016/j.euroneuro.2020.08.010.
• Barbereau C, Yehya A, Silhol M, Cubedo N, Verdier JM, Maurice T, Rossel M. Neuroprotective Brain-Derived Neurotrophic Factor signaling in the TAU-P301L tauopathy zebrafish model. Pharmacol Res. 2020 May 14:104865. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104865.
• Couly S, Khalil B, Viguier V, Roussel J, Maurice T, Liévens JC. Sigma-1 receptor is a key genetic modulator in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 2020 Mar 13;29(4):529-540. doi: 10.1093/hmg/ddz267.

Un certain nombre de facteurs ont été identifiés comme augmentant le risque de développer la Maladie d’Alzheimer (MA). Les plus importants de ces facteurs, le vieillissement ou l’hérédité, bien que clairement identifiés, ne peuvent malheureusement pas être modifiés. Par exemple, un certain nombre de mutations génétiques ont été identifiées et conduisent de façon inéluctable et sans possibilité d’intervention au développement précoce de la MA (< 5% des cas). Par contre, dans le cas des formes sporadiques, de nombreuses études récentes suggèrent l’intervention de facteurs de risques exogènes et donc modifiables. Ces formes tardives de la MA semblent résulter d’une combinaison complexe entre des susceptibilités génétiques, des facteurs environnementaux et des styles de vie à risque, qui vont durant plusieurs décennies favoriser la mise en place de la maladie.

Riches de nos expériences respectives, l’objectif principal de notre équipe est la caractérisation in vivo et in vitro de l’impact de perturbations exogènes sur l’étiologie de la MA. Nous nous focalisons plus particulièrement sur l’impact du stress chronique et du stress oxydant, mais également sur l’impact de l’épilepsie et des pesticides.

En parallèle, nous testons des stratégies innovantes visant à contrecarrer les effets délétères de ces facteurs environnementaux, avec entre autre la mise en place de traitements par voie intra-nasale, mais également par l’utilisation de la photopharmacologie.

Actuellement, notre travail cible plus particulièrement les récepteurs aux glucocorticoïdes (impliqués dans les réponses au stress), les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlu5 - impliqués dans les oscillations cérébrales) et les radicaux libres (impliqués dans le stress oxydant et la neuroinflammation).

Pour ce faire, nous avons à notre disposition des modèles chroniques de la MA (souris transgéniques et lignées de poissons zèbres) ainsi qu’un modèle aigu de la maladie (le modèle Aβ25-35) que nous avons particulièrement contribué à développer et caractériser.

Ces projets sont actuellement soutenus par un certain nombre de ressources publiques et de Fondations (Labex LipSTIC ; MUSE2020 – Montpellier Université d’Excellence ; La région Occitanie AAP2019 ; FRM AAP2020 : SATT-AxLR) et par une collaboration étroite avec une entreprise privée (MTA Inserm avec Corcept Therapeutics).

Catherine Desrumaux, chef d'équipe

Chargée de recherche Inserm Contact : catherine.desrumaux-piazza(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 36 89

Laurent Givalois, chef d'équipe

Chargé de recherche CNRS Professeur associé à l’Université Laval de Québec Contact : laurent.givalois(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 38 14

Nathalie Chevallier

Maître de conférences Université de Montpellier Contact : nathalie.chevallier(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 36 89

Léa Oteagui

Doctorante Contact: lea.otaegui(at)etu.umontpellier.fr Téléphone: 04 67 14 36 89

Magalie Mathias

Ingénieure d'étude, CDD Contact: magalie.mathias(at)umontellier.fr Téléphone: 04 67 14 36 89

Charleine Zussy

Post-Doctorante Contact : charleine.zussy(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 38 14

• Canet G, Pineau F, Zussy C, Hernandez C, Hunt H, Chevallier N, Perrier V, Torrent J, Belanoff JK, Meijer OC, Desrumaux C, Givalois L (2020) Glucocorticoid receptors signaling impairment potentiates amyloid-β oligomers-induced pathology in an acute model of Alzheimer’s disease. FASEB J 34, 1150-1168.
• Lafon PA, Wang Y, Arango-Lievano M, Torrent J, Salvador-Prince L, Mansuy M, Mestre-Francès N, Givalois L, Liu J, Mercader JV, Jeanneteau F, Desrumaux C, Perrier V (2020). Fungicide residues exposure and β-amyloid aggregation in a mouse model of Alzheimer’s disease. Environ Health Persp 128, 17011.
• Canet G, Hernandez C, Zussy C, Chevallier N, Desrumaux C, Givalois L (2019) Is AD a stress-related disorder? Focus on the HPA axis and its promising therapeutic targets. Front Aging Neurosci 11, 269.
• Zub E, Canet G, Garbelli R, Blaquiere M, Rossini L, Pastori C, Sheikh M, Reutelingsperger C, Klement W, de Bock F, Audinat E, Givalois L, Solito E, Marchi N (2019) The GR-ANXA1 pathway is a pathological player and a candidate target in epilepsy. FASEB J 33, 13998-14009.
• Desrumaux CM, Mansuy M, Lemaire S, Przybilski J, Le Guern N, Givalois L, Lagrost L (2018) Brain vitamin E deficiency during development is associated with increased glutamate levels and anxiety in adult mice. Front Behav Neurosci 12, 310.
• Mansuy M, Baille S, Canet G, Borie A, Cohen-Solal C, Vignes M, Perrier V, Chevallier N, Le Guern N, Deckert V, Lagrost L, Givalois L, Desrumaux C (2018) Deletion of plasma Phospholipid Transfer Protein (PLTP) increases microglial phagocytosis and reduces cerebral amyloid-β deposition in the J20 mouse model of Alzheimer's Disease. Oncotarget 9, 19688-703.
• Canet G, Chevallier N, Zussy C, Desrumaux C, Givalois L (2018) Central role of glucocorticoid receptors in Alzheimer's disease and depression. Front Neurosci 12, 739.
• Zussy C, Gómez-Santacana X, Rovira X, De Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin J-P, Llebaria A, Goudet C (2018) Dynamic modulation of inflammatory pain-related affective and sensory symptoms by optical control of amygdala metabotropic glutamate receptor 4. Mol Psychiatry 23, 509-20.

La compréhension des mécanismes moléculaires du vieillissement cérébral et des maladies neurodégénératives reste un défi majeur dans le contexte de l'augmentation de l'espérance de vie. L'équilibre entre le vieillissement sain et le vieillissement pathologique dépend de multiples facteurs et les premiers stades de rupture de cet équilibre sont un point clé pour comprendre les bases moléculaires des maladies neurodégénératives, comme Alzheimer ou Parkinson, afin de proposer de nouveaux diagnostics et traitements.

La stratégie de l'équipe consiste à :

(1) modéliser les maladies neurodégénératives et créer des modèles innovants en provoquant une pathologie par transfert de gènes ou induction d’une inflammation et ainsi augmenter le potentiel du modèle microcèbe, un modèle naturel d'amyloïdopathie liée au vieillissement. L'équipe est historiquement impliquée dans une meilleure caractérisation du microcèbe vieillissant. Nos études utilisent différentes approches de génétique, transcriptomique, transgénèse virale, d’histologie, microfluidique… jusqu’à l’imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) et les études comportementales et cognitives. Enfin, nous développons, à partir de biopsies, des modèles cellulaires variés (fibroblastes, neurones, …) qui nous servent à explorer de nouvelles voies de signalisation moléculaires ou tester de nouvelles cibles thérapeutiques.

(2) établir des biomarqueurs potentiels pour cibler l'hétérogénéité pathologique des maladies neurodégénératives en focalisant sur la protéine Reg-1α, en utilisant une approche multidisciplinaire allant des études cellulaires aux approches in vivo (poisson-zèbre, rongeurs, primates non humains). Reg-1α est une protéine inflammatoire retrouvée à la fois agrégée dans le cerveau de patients atteints de maladie d’Alzheimer, et capable de stimuler l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, dans des modèles de tauopathies. Actuellement, nous disséquons les mécanismes moléculaires liant Reg-1α aux lésions caractéristiques des tauopathies en focalisant plus particulièrement sur l’impact des facteurs de risques métaboliques ou inflammatoires dans ce dialogue.

(3) L'insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé publique mondial et les données épidémiologiques suggèrent que les individus à tous les stades de l'IRC ont un risque plus élevé de développer des troubles neuropsychiatriques, des troubles cognitifs et de la démence. Nous développons un nouvel axe de recherche à l’interface entre recherche fondamentale et médicale dont l’objectif est (1) de comprendre l’impact des facteurs de risques comme l’insuffisance rénale chronique sur l’apparition et le développement des maladies neurodégénératives et (2) de s’intéresser à Reg-1 comme nouveau biomarqueur à l’interface rein-cerveau dans un contexte pathologique.

(4) Nous développons également un axe de recherche épidémiologique visant à mieux identifier, chez l’homme, le rôle des facteurs liés au mode de vie et des facteurs métaboliques dans les processus du vieillissement cérébral.

Nadine Mestre-Francés, chef d'équipe

Directeur d'études EPHE Contact : nadine.frances(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 42 52

Jean-Michel Verdier

Directeur d'études EPHE Contact : jean-michel.verdier(at)ephe.psl.eu Téléphone : 04 67 14 33 86

Jean-Marie Robine

Démographe, directeur de recherche émérite Inserm Cermes3 et MMDN (U1198), chercheur associé à l'Ined (MSE) Contact : jean-marie.robine(at)inserm.fr Téléphone : 04 67 14 33 85

Christelle Lasbleiz

Maître de conférences EPHE Contact : christelle.lasbleiz(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 93 47

Marie-Christine Lebart

Maître de conférences, EPHE Contact : marie-christine.lebart(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 38 89

Françoise Trousse

Maître de conférences EPHE Contact : francoise.trousse(at)umontpellier.fr / francoise.trousse(at)ephe.sorbonne.fr Téléphone : 04 67 14 48 30

Anne Marcilhac

Maître de conférences, EPHE Contact : anne.marcilhac(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 48 30

Pascaline Fontès

Assistant-ingénieur, Université de Montpellier Contact : pascaline.fontes(at)umontpellier.fr  Téléphone : 04 67 14 42 52

Céline Garret

Ingénieure d'étude, EPHE Contact: céline.garret(at)umontpellier.fr  Phone: 04 67 14 42 52

Joel Cuoq

Technicien EPHE Contact : joel.cuoq(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 33 87

Faustine Hugon

Adjoint technique EPHE Contact : fausthugon(at)gmail.com Téléphone : 04 67 14 33 87

Seniha Pehlivan

Technicienne CDD UM Contact: seniha.pehlivan(at)umontpellier.fr Téléphone: 04 67 14 42 52

Sam Hana

Doctorant Contact: sam.hana(at)biogen.fr Téléphone:

Irene Cortijo-Tejero

Doctorant Contact : irene.cortijo-tejero(at)umontpellier.fr Téléphone : 04 67 14 48 30

• Lebart MC, Trousse F, Valette G, Torrent J, Denus M, Mestre-Frances N, Marcilhac A. Reg-1α, a New Substrate of Calpain-2 Depending on Its Glycosylation Status. Int J Mol Sci 2022, 23, 8591.
• Schmidtke D, Zimmermann E, Trouche SG, Fontès P, Verdier JM, Mestre-Francés N. Linking cognition to age and amyloid-β burden in the brain of a nonhuman primate (Microcebus murinus). Neurobiol Aging. 2020 Oct;94:207-216. doi: 10.1016. PMID: 32650184.
• Varilh M, Acquatella-Tran Van Ba I, Silhol M, Nieto-Lopez F, Moussaed M, Lebart MC, Bovolenta P, Verdier JM, Rossel M, Marcilhac A, Trousse F. Reg-1α Promotes Differentiation of Cortical Progenitors via Its N-Terminal Active Domain. Front Cell Dev Biol. 2020 Aug 13;8:681. doi: 10.3389/fcell.2020.0068.
• Moussaed M, Huc-Brandt S, Cubedo N, Silhol M, Murat S, Lebart MC, Kovacs G, Verdier JM, Trousse F, Rossel M, Marcilhac A. Regenerating islet-derived 1α (REG-1α) protein increases tau phosphorylation in cell and animal models of tauopathies. Neurobiol Dis. 2018 Nov;119:136-148. doi: 10.1016 PMID: 30092268.
• Trousse F, Jemli A, Silhol M, Garrido E, Crouzier L, Naert G, Maurice T, Rossel M (2019) Knockdown of CXCL12 /CXCR7 chemokine pathway results in learning deficits and neural progenitors maturation failure in mice. Brain Behav Immun. 80: 697-710.
• Mestre-Francés N, Serratrice N, Gennetier A, Devau G, Cobo S, Trouche SG, Fontès P, Zussy C, De Deurwaerdere P, Salinas S, Mennechet FDJ, Dusonchet J, Schneider BL, Saggio I, Kalatzis V, Luquin-Piudo MR, Verdier JM, Kremer EJ (2018) Exogenous LRRK2G2019Sinduces parkinsonian-like pathology in a nonhuman primate. JCI Insight 3 (14):e98202.