Equipe 4 : la maladie de Huntington : Neurophysiopathologie de la drosophile à la souris

Présentation

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative due à l’expansion anormale d’un domaine polyQ contenu dans la partie N-terminale de la protéine Huntingtin humaine (hHtt). Quand ce domaine excède 35Q, la protéine polyQ-Htt forme des agrégats et une dégénérescence des neurones du striatum est observée.

L’identification des cibles de l’homéoprotéine "Engrailed" nous a conduit à identifier la Htt et a permis de montrer que le niveau d’expression des Htt normale et mutante (polyQ-Htt) était crucial dans la progression de la maladie. Nous avons recherché quelle partie au sein de la Htt était responsable de cette protection, et identifié un peptide de 23 aa (P42) capable de sauver différents phénotypes induits par l’expression de la protéine mutante polyQ-Htt dans les cellules HeLa ou chez la mouche (Brevet à l’International; Maschat, International Innovation, 2013).

Dans un but thérapeutique, nous avons vérifié l’effet protecteur de P42 dans un modèle souris de la MH. Ce peptide a été administré oralement via des microémulsions eau-dans-huile (Aonys® technology- Medesis Pharma, Baillargues, France) et a montré un effet protecteur de P42 à la fois en pré-symptomatique, mais aussi en post-symptomatique, suggérant que P42 pourrait prévenir, mais aussi traiter la MH. Des analyses de bithérapies utilisant P42 et d’autres peptides sont actuellement en cours en collaboration avec le groupe de Edwin Chan (Hong Kong, Chine).

Nous avons également récemment montré que outre sa capacité à réduire l’effet néfaste de la protéine polyQ-Htt mutante, P42 qui fait partie de la protéine Htt, active les fonctions physiologiques normales de la Htt et agit positivement sur l’activité neuronale, à la fois chez la drosophile et chez la souris. Aussi, ces données nous ont permis d’obtenir en 2015 pour P42 une désignation de médicament orphelin par l’agence européenne des médicaments (EMA) (cf. lettres : Innovation du CNRS du 10/06/2015 ; EPHE Oct 2015 et Inserm Languedoc-Roussillon du 2/10/2015 ; Viméo des mardis de l’innovation au CNRS).

Projet 1

Projet 2

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Equipe

Florence Maschat, chef d'équipe

maschat

Directrice de recherche, CNRS

Contact : florence.maschat(at)umontpellier.fr

Téléphone : 33 (0)4 67 14 42 70

Jean-Charles Lievens

jclievens

Chargé de recherche, CNRS

Contact :jean-charles.lievens(at)umontpellier.fr

Téléphone : 04 67 14 32 85

Nathalie Bonneaud

bonneaud

Ingénieur de recherche, CNRS

Contact : nathalie.bonneaud(at)umontpellier.fr

Téléphone : 04 67 14 42 70

Christophe Jourdan

jourdan

Assistant ingénieur, Inserm

Contact : christophe.jourdan(at)inserm.fr

Téléphone : 04 67 14 32 85

Cécilia Marelli

marelli

Doctorante, PH

Contact : c-marelli(at)chu-montpellier.fr

Téléphone : 04 67 14 42 70

Simon Couly

couly

Doctorant

Contact : simon.couly(at)inserm.fr

Téléphone : 04 67 14 32 85

Références

  • Arribat, Y., Talmat-Amar, Y., Paucard, A., Lesport, P., Bonneaud, N., Bauer. C., Bec, N., Parmentier, ML., Benigno, L., Larroque, C., Maurel, P. and Maschat, F. (2014) Systemic delivery of P42 peptide: a new weapon to fight Huntington's disease. Acta Neuropathologica Communications 2: 86-103
  • Arribat, Y., Bonneaud, N., Talmat-Amar, Y., Layalle, S., Parmentier, M. L., and Maschat, F. (2013) A Huntingtin Peptide Inhibits PolyQ-Huntingtin Associated Defects. PLoS ONE 8(7): e68775
  • Layalle, S., Volovitch, M. Mugat, B. Bonneaud, N. Parmentier, M.L., Prochiantz A., Joliot, A. and Maschat, F. (2011) Engrailed homeoprotein acts as a signaling molecule in the developing fly. Development 138:2315-2323.
  • Godin, J.D., Poizat, G., Hickey, M.A., Maschat, F., and Humbert, S. (2010) Mutant huntingtin-impaired degradation of beta-catenin causes neurotoxicity in Huntington's disease. EMBO J. Jul 21;29(14):2433-45.
  • Mugat, B., Parmentier, M-L, Bonneaud, N., Chan H.O.E., and Maschat, F. (2008) Protective role of Engrailed in a Drosophila model of Huntington’s disease. Human Molecular Genetics, 17(22), 3601- 3616.