EQUIPE 2 : Neuroprotection endogène dans les maladies neurodégénératives

Présentation

La maladie d’Alzheimer (MA) est une lente dégénérescence des neurones induite par l’accumulation de peptides amyloïdes (Aβ) toxiques dans le cerveau. Elle se traduit par des troubles de la mémoire à court terme, de mémoire de reconnaissance, des fonctions d’exécution et de l’orientation dans le temps et l’espace, conduisant à une perte progressive des facultés cognitives et de l’autonomie.

Le premier axe de travail de notre équipe a pour but de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces in vivo, neuroprotectrices voire modifiant le décours de la maladie. Nous travaillons sur de nouvelles cibles pharmacologiques dont l'activation renforce l’activité de systèmes endogènes neuroprotecteurs qui diminuent la toxicité associée à la MA. Notre cible historique est la protéine sigma-1, une protéine chaperonne résidente du réticulum endoplasmique agissant comme un senseur/modulateur des réponses cellulaires. Nous avons validé in vivo l'action neuroprotectrice d'agonistes sélectifs de cette protéine dans la MA. Nous étudions ses mécanismes d'action et l'intérêt des agonistes comme agents de co-thérapies. Nous avons aussi identifié comme cible potentielle la protéine de transfert des phospholipides plasmatiques (PLTP). Nos travaux ont montré que la déficience en PLTP augmente la vulnérabilité à la MA et nous avons identifié des approches pharmacologiques originales pour stimuler l'activité de cette protéine dans différents modèles de la MA. Etant donné le rôle important joué par l’axe corticotrope (axe du stress) dans la MA, nous ciblons également les récepteurs aux glucocorticoïdes grâce à l’utilisation de modulateurs sélectifs de ces récepteurs. Nous examinons le rôle du facteur neurotrophique BDNF et en particulier l'activité de son récepteur de basse affinité p75 sur le développement de la toxicité.

Les processus neurodégénératifs se développent sur un terrain propre à chaque individu et le risque de développer la MA est lié à une combinaison de déterminants génétiques et environnementaux. Le second axe de travail de notre équipe vise à caractériser en particulier le rôle du stress chronique, du stress oxydant et de l’exposition chronique à de faibles doses de pesticides dans l’étiologie de la MA et la formation des oligomères neurotoxiques.

Nos projets sont développés en utilisant des modèles chroniques de la MA (lignées de souris transgéniques) ainsi qu’un modèle aigu de la MA, le modèle Aβ25-35. Nous avons particulièrement contribué au développement et à la caractérisation de ce dernier, qui consiste en l’injection cérébrale d’une solution d’oligomères d’un fragment du peptide amyloïde (Aβ25-35) chez les rongeurs.

Ces travaux sont soutenus par des contrats publics (FUI, LabEx, Conseil Régional, programmes Européens, Programmes d'échanges internationaux…), hospitalo-universitaires et de collaboration avec des entreprises privées.

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Légendes

A : Evolution de la localisation des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) après l’injection intracérébroventriculaire (icv) d’Aβ25-35 dans l’hippocampe de rat male adulte

B : Neurogénèse hippocampic - marquage BrdU (vert)

C : Structure 3D de la protéine de transfert des phospholipides plasmatiques (PLTP)

D : Test comportemental "Hamlet" - Test de la mémoire topographique pour souris

Groupe

Tangui Maurice, chef de groupe

maurice

Directeur de recherche, CNRS

Contact : tangui.maurice(at)umontpellier.fr

Téléphone : + 33/04 67 14 36 23

Lucie Crouzier

crouzier

Ingénieur d'études

Téléphone : 04 67 14 36 23

Références

  • Ayrolles-Torro A, Imberdis T, Torrent J, Toupet K, Baskakov IV, Poncet-Montange G, Grégoire C, Roquet-Baneres F, Lehmann S, Rognan D, Pugnière M, Verdier JM, Perrier V. Oligomeric-induced activity by thienyl pyrimidine compounds traps prion infectivity. J Neurosci. 2011;31:14882-92.
  • Brureau A, Zussy C, Delair B, Ogier C, Ixart G, Maurice T, Givalois L. Deregulation of HPA axis functions in an Alzheimer’s disease rat model. Neurobiol Aging 2013;34:1426-1439.
  • Desrumaux C, Pisoni A, Meunier J, Deckert V, Athias A, Perrier V, Villard V, Lagrost L, Verdier JM , Maurice T. Increased amyloid-β peptide-induced cognitive deficits in mice with constitutive inactivation of the plasma phospholipid transfer protein (PLTP) gene expression. Neuropsychopharmacology. 2013;38:817-25.
  • Lahmy V, Long R, Morin D, Villard V, Maurice T. Mitochondrial protection by the mixed muscarinic/σ1 ligand ANAVEX2-73, a tetrahydrofuran derivative, in Aβ25-35 peptide-injected mice, a nontransgenic Alzheimer's disease model. Front Cell Neurosci. 2015;8:463.
  • Lahmy V, Meunier J, Malmström S, Naert G, Givalois L, Kim SH, Villard V, Vamvakides A, Maurice T. Blockade of Tau hyperphosphorylation and Aβ1-42 generation by the aminotetrahydrofuran derivative ANAVEX2-73, a mixed muscarinic and σ1 receptor agonist, in a nontransgenic mouse model of Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology. 2013;38:1706-23.